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Leon Scott Kennedy trabaja para el gobierno de los estados unidos y se le asignó la misión de rescatar a la hija del presidente, la señorita Ashley Graham. Las sospechas del gobierno americano lleva al agente Leon a un pueblo en españa. Acompañado de la policía local Leon al llegar al lugar inmediatamente se da cuenta de la hostilidad, pues los habitantes de aquel pueblo parecen estar bajo una especia de trance, y muestran un comportamiento muy violento. Cuando se internó en aquel pueblo es recibido y atacado por decenas de habitantes, y cuando todo estaba perdido, Leon es literalmente salvado por la campana, pues al escucharla todos los habitantes se dan la media vuelta y se retiran. En su trayecto por el pueblo Leon encuentra a un hombre atado y amordazado en un armario, pero no tuvieron mucho tiempo para platicar pues el jefe de la villa Bitorez Méndez les deja fuera de combate.
Cuando Leon recupera el conocimiento estaba atado junto con el hombre que encontró, mientras platicaban se entera que el era policía en Madrid también, su nombre es Luis Sera, despues de escapar de aquel lugar y recorrer un buen tramo, Leon es interceptado nuevamente por aquel hombre que le dejó fuera de combate, este hombre responde al nombre de Bitorez Méndez [The Big Chesse] y es el embajador del pueblo y líder local de la secta "Los Iluminados", después sujeta a Leon por el cuello y una silueta femenina salva a Leon atrayendo la atención de Méndez. Después de pasar estrecheses en el pueblo, Leon pierde el conocimiento en una cabaña junto a un lago por un periodo de 6 horas aproximadamente, y una nota anónima le informa que dicho acontecimiento tiene relación con lo que decía Méndez de que ambos llevaban la misma sangre. Leon encuentra a su objetivo en una iglesia dentro del pueblo, al salir todo parecía despejado pero al paso les sale un hombre encapuchado, su nombre es Osmund Saddler y es el máximo representante de los Illuminados, este hombre les comenta que Leon y Ashley tienen unos implantes los cuáles sirven para controlarles y en el caso de Ashley pedir dinero a los estados unidos.
De este hombre escaparon facilmente, pero más adelante Leon tiene que pelear con Méndez para poder salir del pueblo, pues en una nota dice, que la puerta de salida del pueblo solamente se abrirá ante su presencia, después de eso los habitantes les persiguen y acorralan y se ven obligados a entrar en un enorme castillo. Dentro de la edificación conocen al dueño, Ramón Salazar un sujeto bajito de 20 años de edad, aunque parezca mucho mayor, es cruel y despiadado. Ashley es recapturada, Leon en su búsqueda se encuentra con una vieja amiga, Ada Wong [The bitch in the red dress] pero Ada escapa dejando a Leon desconcertado. Entre tanto, Leon vuelve a encontrarse con Luis Sera , y le dice tiene una muestra del parásito para dársela desgraciadamente Luis Sera muere a manos de Saddler, antes de morir le dice que tiene el antídoto para controlar el parásito que llevan en el cuerpo y retrasar el tiempo de eclosión y se lo entrega, después muere. Leon vuelve a tener la posesión de la libertad de Ashley pero dura muy poco, ella es recapturada y Leon debe buscarla nuevamente. Leon debe pelear con Salazar para salir del castillo pues Salazar le explica que Ashley fue llevada a una Isla para iniciar su "Ceremonia de aceptación" en la secta de los Illuminados. Después de la pelea con Salazar y al no tener opciones para salir del castillo Ada aparece nuevamente llevando a Leon a la Isla en una lancha. En la isla tiene un caluroso recibimiento por parte de movimiento militar armado pero Leon logra su objetivo y rescata a Ashley, entre tanto, Leon debe enfrentarse a un nuevo amigo Jack Krauser, quien confiesa haber sido responsable del secuestro de Ashley y le dice que tiene que matarlo pues es americano igual que él y tiene que ganarse la confianza de Saddler, después en esa pelea comete una indiscresión haciendo mención que todo eso es para revivir a Umbrella, dejando al descubierto a Wesker detrás de todo eso. Más adelante Ada vuelve a rescatar a Leon de una muerte segura demostrando que tiene planes diferentes a los de Wesker y Krauser. Leon y Ashley en un laboratorio logran quitarse el parásito y ahora solo deben concentrarse por escapar.
Antes de salir del lugar Ada es atrapada por Saddler, Leon debe derrotarlo pero no es fácil pues el enemigo, libera al parásito dentro de su cuerpo convirtiendose en una criatura enorme y justo como en el final de Resident Evil 2, Ada le arroja un lanzamisiles y con eso logran derrotarlo, después de eso Leon es amenazado por Ada con una pistola quién le exije la muestra del parásito, Leon no tiene otra más que aceptar y después de eso escapa con Ashley en un Jet Ski,estableciendo comunicación con Ingrid Hunnigan para ser rescatados.
Cuando Leon recupera el conocimiento estaba atado junto con el hombre que encontró, mientras platicaban se entera que el era policía en Madrid también, su nombre es Luis Sera, despues de escapar de aquel lugar y recorrer un buen tramo, Leon es interceptado nuevamente por aquel hombre que le dejó fuera de combate, este hombre responde al nombre de Bitorez Méndez [The Big Chesse] y es el embajador del pueblo y líder local de la secta "Los Iluminados", después sujeta a Leon por el cuello y una silueta femenina salva a Leon atrayendo la atención de Méndez. Después de pasar estrecheses en el pueblo, Leon pierde el conocimiento en una cabaña junto a un lago por un periodo de 6 horas aproximadamente, y una nota anónima le informa que dicho acontecimiento tiene relación con lo que decía Méndez de que ambos llevaban la misma sangre. Leon encuentra a su objetivo en una iglesia dentro del pueblo, al salir todo parecía despejado pero al paso les sale un hombre encapuchado, su nombre es Osmund Saddler y es el máximo representante de los Illuminados, este hombre les comenta que Leon y Ashley tienen unos implantes los cuáles sirven para controlarles y en el caso de Ashley pedir dinero a los estados unidos.
De este hombre escaparon facilmente, pero más adelante Leon tiene que pelear con Méndez para poder salir del pueblo, pues en una nota dice, que la puerta de salida del pueblo solamente se abrirá ante su presencia, después de eso los habitantes les persiguen y acorralan y se ven obligados a entrar en un enorme castillo. Dentro de la edificación conocen al dueño, Ramón Salazar un sujeto bajito de 20 años de edad, aunque parezca mucho mayor, es cruel y despiadado. Ashley es recapturada, Leon en su búsqueda se encuentra con una vieja amiga, Ada Wong [The bitch in the red dress] pero Ada escapa dejando a Leon desconcertado. Entre tanto, Leon vuelve a encontrarse con Luis Sera , y le dice tiene una muestra del parásito para dársela desgraciadamente Luis Sera muere a manos de Saddler, antes de morir le dice que tiene el antídoto para controlar el parásito que llevan en el cuerpo y retrasar el tiempo de eclosión y se lo entrega, después muere. Leon vuelve a tener la posesión de la libertad de Ashley pero dura muy poco, ella es recapturada y Leon debe buscarla nuevamente. Leon debe pelear con Salazar para salir del castillo pues Salazar le explica que Ashley fue llevada a una Isla para iniciar su "Ceremonia de aceptación" en la secta de los Illuminados. Después de la pelea con Salazar y al no tener opciones para salir del castillo Ada aparece nuevamente llevando a Leon a la Isla en una lancha. En la isla tiene un caluroso recibimiento por parte de movimiento militar armado pero Leon logra su objetivo y rescata a Ashley, entre tanto, Leon debe enfrentarse a un nuevo amigo Jack Krauser, quien confiesa haber sido responsable del secuestro de Ashley y le dice que tiene que matarlo pues es americano igual que él y tiene que ganarse la confianza de Saddler, después en esa pelea comete una indiscresión haciendo mención que todo eso es para revivir a Umbrella, dejando al descubierto a Wesker detrás de todo eso. Más adelante Ada vuelve a rescatar a Leon de una muerte segura demostrando que tiene planes diferentes a los de Wesker y Krauser. Leon y Ashley en un laboratorio logran quitarse el parásito y ahora solo deben concentrarse por escapar.
Antes de salir del lugar Ada es atrapada por Saddler, Leon debe derrotarlo pero no es fácil pues el enemigo, libera al parásito dentro de su cuerpo convirtiendose en una criatura enorme y justo como en el final de Resident Evil 2, Ada le arroja un lanzamisiles y con eso logran derrotarlo, después de eso Leon es amenazado por Ada con una pistola quién le exije la muestra del parásito, Leon no tiene otra más que aceptar y después de eso escapa con Ashley en un Jet Ski,estableciendo comunicación con Ingrid Hunnigan para ser rescatados.
